Heczey András Section Pediatric Hematology and Oncology, Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA A kiméra antigénreceptorokat expresszáló T-sejtek immunterápiás alkalmazása kombinálja a monoklonális antitestek antigénspecifi citását a T-sejtek citotoxikus effektor hatásával, aktív biodisztribúciójával és hosszú perzisztációjuknak köszönhető relapszus-inhibícióval. Az eljárás akár 90%-os komplett remissziósrátát tud produkálni relabált vagy rezisztens CD19+ lymphoid leukaemiás betegekben, azonban szolid daganatos betegekben még nem sikerült hasonló eredményeket elérni. A T-sejt-aktiváció kapcsán felszabaduló interleukin-6 kulcsszerepet játszik a mellékhatások többségének kialakulásában, és ezek kezelése az interleukin-3-specifikus monoklonális antitest, tocilizumab segítségével ma már jelentősen javult. Az újabb génmodifikációs stratégiák és a CAR T-sejt ex vivo gyártásának fejlődésével a módszer forradalmian átalakíthatja a daganatos betegek kezelését a közeljövőben.
(Borítókép: Shutterstock)
Más kezelésekkel szemben az új módszer az egészséges sejtekre nincs hatással. Ez a konkrét T-sejt típus összedolgozik az MR1 nevű molekulával, ami minden emberi sejten megtalálható. Jelenlegi ismereteink szerint ez a molekula jelzi az immunrendszernek, ha megborul egy rákos sejt metabolizmusa. A T-sejt BEcélozná és letámadná a sejteket, amiket az MR1 rákosként jelöl meg. A terápia úgy működik, hogy vért vesznek a betegből, és kiválogatják a T-sejtjeit. Ezeknek úgy módosítanák a genetikáját, hogy azok felismerjék és becélozzák a rákos sejteket. A módosított sejteket megsokszoroznák, majd visszainjekcióznák a betegbe. Ez nagyon hasonlít a ma is használt CAR-T eljáráshoz, azzal a különbséggel, hogy az egy személyre szabott kezelés, és nem működik minden betegnél. Egyelőre kevésbé volt sikeres a szilárd rákokkal szemben, amik tumort képeznek. Az új T-sejtes kezelés minden betegnél működhet, de egyelőre csak állatokon és laborsejteken tesztelték. A Bázeli Egyetem kutatói, Lucia Mori és Gennaro De Libero szerint az új módszer rengeteg lehetőséget rejt magában, de még túl korai stádiumban van ahhoz, hogy biztosat lehessen róla állítani.
A jelenleg ismert ellenőrzőpont inhibitorok a CTLA-4, az OX40 és a PD-L1 proteineket gátolják. Hosszú távú adatok alátámasztják, hogy ez a terápia rendkívül előnyös a betegek túlélése szempontjából, egy új kutatás szerint például előrehaladott melanomában az ellenőrzőpont modulátorral kezelt betegek 40 százaléka a kezelés elindítása után 3 évvel is életben volt. Az első immunterápia 2011-ben történt engedélyezése előtt ebben a daganattípusban a betegek túlélése hónapokban volt mérhető. Időközben az FDA öt újabb ellenőrzőpont inhibitort engedélyezett. Metabolikus immunterápia A metabolikus immunonkológia a különböző metabolikus útvonalakon keresztül kifejtett hatás által javítja az immunrendszer daganatellenes hatékonyságát. A kutatások szerint a celluláris metabolizmus fontos szerepet játszik az immunrendszer egyes részeinek szabályozásában. Daganatos betegségekben a tumorsejtek elhasználják azokat a tápanyagokat, amelyek az immunrendszer megfelelő működéséhez szükségesek és immunszuppresszív metabolitokat termelhetnek, ami megnehezíti az immunrendszer számára a tumorsejtek felismerését és eliminálását.
Az utóbbi évtizedekben jelentős előrehaladást sikerült elérni a daganatos betegségek elleni küzdelem terén. A daganatos halálozás 90-es évekbeli tetőzése óta 26 százalékkal csökkent a rákos betegségek miatti mortalitás, azaz több mint 2, 3 millió daganatos halálesetet sikerült megelőzni. Ennek a folyamatnak az eredményeként értelemszerűen nőtt a daganatos betegséget túlélők száma: az Egyesült Államokban 1971-ben 3 millió túlélőt tartottak nyilván, míg 2016-ra ez a szám 15, 5 millió főre emelkedett. A daganatos betegséget túlélők mintegy 73 százaléka az új fejlesztésű gyógyszereknek köszönheti a gyógyulását. 1988 és 2000 között a daganatellenes terápiák hatékonyságának javulása 23 millió életév megóvását eredményezte, illetve 1, 9 billió dollár jövedelem elvesztését előzte meg a termelékenység javulása, a hosszabb életidő és egyéb tényezők révén. A daganatos betegek legalább 5 éves túlélésének valószínűsége pedig 1975 óta 41 százalékkal nőtt minden daganattípus esetén. Ennek a javuló tendenciának a hátterében egyrészt a molekuláris és genomikai kutatások eredményei állnak, amelyek feltárták a különböző daganatok komplexitását.
A viszonylag új immunterápia lényege, hogy az immunvédekezésben jelentős szerepet játszó T-sejtekbe olyan kimérikus antigén receptor (CAR) géneket juttatnak, amikről szintetizálódó receptorok a T-sejtek felszínére jutva felismerik és célba veszik a rákos sejtek felszínén megtalálható fehérjéket, elpusztítják a rákos sejteket, és a szervezetben szaporodva akár hónapokon, sőt éveken át is képesek harcolni a rosszindulatú sejtek ellen. A CAR (chimeric antigen receptor) receptorgének immunsejtbe juttatásával az 1980-as évektől próbálkoznak, jelenleg világszerte száz körüli azoknak a klinikai vizsgálatoknak a száma, amelyekben a CAR T-sejtes terápia hatékonyságát kutatják. A kezelés hátránya, hogy a tumorsejtek rezisztenssé válhatnak vele szemben, és a CAR T-sejtek, különösen felnőttekben, túlstimulálhatják az immunrendszert. További probléma, hogy ha nem lehet a páciens saját T sejtjeit használni, akkor azt is meg kell akadályozni, hogy a donor-immunsejtek megtámadják a szervezetet (graft versus host reakció).
Az anti-CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejtek szaporodnak, majd visszainfundálják őket a betegbe, ahol felismerik és eliminálják a CD19-expresszáló célsejteket. A CAR-T terápia mellett a T-sejt receptor (TCR) és a tumor-infiltráló limfociták (TIL) működésén alapuló hatóanyagok is ígéretes eredményekkel szolgáltak a kutatások során. Kapcsolódó tartalmak Antitest-gyógyszer konjugátumok Az antitest-gyógyszer konjugátumok (ADC-k) terápiás hatású citotoxikus hatóanyaggal összekapcsolt monoklonális antitestek. Mivel a monoklonális antitestek rendkívül szelektívek bizonyos tumorantigénekre, ezért citotoxikus molekula az egészséges sejteket nem károsítja, így a kezelés sokkal kevesebb mellékhatással jár, mint a hagyományos kemoterápia. Jelenleg az Egyesült Államokban négy ADC-készítmény rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel. Immun-ellenőrzőpont modulátorok Az immunrendszer specifikus ellenőrzőpont fehérjék segítségével aktiválja vagy állítja meg az egyes immunválaszokat, egyes tumorfajtákban pedig nagy mennyiségben vannak jelen ezek a proteinek, mivel így a daganatos sejtek el tudják kerülni az immunrendszer támadását.
A Cardiff Egyetem kutatói most erre találtak megoldást: rábukkantak ugyanis egy univerzális receptorra, az MR1-re, ami az emberi populációban ugyanolyan, és ezért sokkal szélesebb körben lehet módosítani úgy, hogy nem kell személyre szabni a terápiát. T-limfociták a vérben. Kép: iStock A kutatók kísérleteztek is az újonnan felfedezett receptorral, és megállapították, hogy egerek esetében, valamint emberi mintát használva, laboratóriumban többféle rákfajta kezelésére sikeresen alkalmazható. Az egeres vizsgálatok során sikerrel tesztelték a módszert tüdőrákos sejteken, melanomán, leukémián, vastagbél-, emlő-, prosztata-, csont- és petefészekrákon. A lekukémiás kezelt egerek például sokkal tovább éltek, mint a kontrollcsoport tagjai. Egyelőre nem tudni, hogy pontosan hány rákféle gyógyításában lehet segítség az MR1, de az biztos, hogy többféle esetében, mint a HLA volt, és az eljárás is jócskán leegyszerűsödik. Ahhoz azonban, hogy hosszú távú következtetéseket le lehessen vonni a kísérletekből, még klinikai kutatásoknak is le kell zajlaniuk.
A metabolikus immunonkológia tanulmányozói szerint ez az új terület a fontosabb metabolikus enzimek befolyásolása által segíthet az immunrendszer aktivitásának helyreállításában. Az első ilyen hatásmechanizmusú gyógyszer tavaly kapott forgalomba hozatali engedélyt. Onkolitikus vírus terápia 2015-ben az FDA jóváhagyta az első onkolitikus vírus hatóanyagú terápiát melanoma kezelésére. A készítmény hatóanyaga egy genetikailag módosított herpes simplex 1-es típusú vírus, amely a tumorsejtek belsejében replikálódik, és egy granulocyta-makrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) nevű, immunstimuláló fehérjét termel. Ezáltal a tumorsejtek lízisét és elhalását váltja ki, ami a daganat ruptúrájához vezet, és a felszabaduló tumoreredetű antigének a kolóniastimuláló faktorral együtt fokozhatják a daganatellenes immunválaszt (a pontos hatásmechanizmus ugyanakkor még nem tisztázott). Vakcinák A rákellenes védőoltások biológiai válasz módosítóknak tekinthetők, amelyek vagy stimulálják, vagy helyreállítják az immunrendszer ellenálló képességét.